熊去氧胆酸化学合成的新进展

来源：在线医生

日期：2007年3月5日

熊去氧胆酸化学合成的新进展

中国现代应用药学杂志，第16卷，第4期，1999

杨士琼卓超吴大军

关键词：熊去氧胆酸的化学合成

熊去氧胆酸(3，7-二羟基-5-胆酸，以下简称UDCA)(1)是熊胆的主要成分，主要用于治疗胆结石[1]。近年来，国外已有应用UDCA治疗各种急慢性肝病的报道[2]。新的研究表明，UDCA不仅在治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和慢性活动性肝炎方面有效，而且在治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应方面也有效。

熊胆是一种中药，是为了给熊切胆囊而制作的，来源有限，有悖于动物保护。目前国内采用人工培养提取UDCA，但步骤多，周期长，产量低，不能满足医疗要求。因此，人工合成UDCA具有重要意义。1988年，刘智[[3]总结了UDCA的化学和生物合成方法。化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料。本文重点综述了近年来UDCA化学合成方法的新进展。

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1以动物胆酸为原料

1.1以牛、羊胆酸(以下简称CA)(2)为原料

日本专利[4]报道了由CA(3，7，12-三羟基-5-胆甾烷酸)(2)进行甲酯化，并选择性保护3位羟基得到2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得到2b，然后与它反应得到12-甲磺酰基酯(2C)，它存在于有机胺中

1.2以鹅去氧胆酸(，以下简称CDCA)(4)为原料

熊去氧胆酸可以通过其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化成5-3-羟基-7-羰基胆酸(7K-LCA)，然后还原合成。自20世纪80年代以来，人们一直致力于使用温和、安全、有效的氧化还原试剂。

庄志平[5]报道鹅去氧胆酸甲酯在正丁醇中用NBS或试剂氧化，再用金属钠和二氯化镍还原，总收率约42%。此外，张国平[6]报道了用NBS在丙酮和水中氧化CDCA制备7K-LCA，产率高达89%。

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欧洲专利[7]报道了7K-UDCA在常压下，在镍存在下，用镍在40氢化，产率高达95%。

日本专利[8]报道了7K-LCA在氢氧化钠、氢氧化钠和钯/碳存在下，在高压釜(7.84)中加热至100，氢化5h，得到88.2%UDCA。

日本专利[9]报道，7K-LCA用氢氧化钾在丙醇中处理，回流2小时，然后与H2-在80和4.9 105帕下反应3.5小时，得到含胆酸的99.0% UDCA混合物。还原产率为97.7%，7选择性为92.5%。与以前的方法相比，该方法压力较低，操作方便，但产品不纯。

日本专利[[10]报道，7K-LCA在低级醇中通过电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为铅和汞。

1.3以猪胆酸(HA)(5a)为原料

王中琪[[11]等人报道猪胆酸(3，6，7-三羟基-5-胆酸)是猪胆酸的次要成分熊去氧胆酸最新合成报道，被用作原料，主要用于合成6-羟基磺酰化。透明质酸甲酯化得到5b，常温下乙酰化得到5c，然后选择性水解得到3，7a-二羟基-6-乙酰氧基-5-胆酸甲酯(5d)，用琼斯氧化得到6a，然后用碳酸氢钠水解得到6-羟基-3，7-二酮-5-胆酸甲酯(6b)，在三乙胺存在下与甲磺酸混合。

1.4以猪去氧胆酸(HDCA)(7a)为原料

1.4.1周维善[12]报道了以国内现有的猪去氧胆酸(3，6-二羟基-5-胆酸)为原料，通过1，2-酮基转移反应将6-羟基转化为7-羟基。HDCA被甲基酯化，6-羟基被选择性氧化得到6-酮(7b)，然后在LDA的作用下与二甲基硅烷反应生成烯醇硅醚，烯醇硅醚立即与间氯过苯甲酸反应或在含有吡啶的二氯甲烷中臭氧化得到3，7-二羟基-6-羰基-5-胆甾烷酸甲酯(8a)，然后与苯磺酰肼反应得到8b，8b在酸性条件下立即与NaBH4反应。

1.4.2王中琪[13]报道了HDCA与对氯苯磺酸酯化生成5-3-羟基胆甾烷酸甲酯(9a)，该甲酯经Oppenauer氧化后与四氯苯醌脱氢得到 4，6-3-酮甾烷酸甲酯(9b)，6，7-位双键经间氯过苯甲酸环氧化得到6，7-位双键，催化加氢得到3-羰基-7-羟基-5-胆甾烷酸甲酯(9d)

约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构。

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这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原。

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2　以非胆酸类甾体为原料以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料

PeterM.Workwlich［14］等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3,7-二羟基-5-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步［5］。

此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3　鹅去氧胆酸的全合成

TetsujiKametani［15］等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法［5］合成UDCA。

　

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综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。作者单位：上海200237华东理工大学制药工程学院

　　参考文献

［1］杨继凡，王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)∶23.

［2］Saksena,Sushma,Tandon,RakeshK.Ursodeoxycholicacidinthetreatmentofliverdiseases.PostgradMedJ,1997,73(850)∶75.

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［3］刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)∶583.

［4］Kubota,Naohiro.Preparationofursodeoxycholicacidfrom3-hydroxy-protectedcholicacidesters.Japan.Kokai01,61,496,Mar1989(CA1989,111∶134645h).

［5］庄治平，陈英，周维善.5，3-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学，1986，(4)∶281.

［6］张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医药工业杂志，1996，27(5)∶234.

［7］Magni,Ambrogio;PicolOreste;Ascheri,Antonio.Preparationof7-hydroxy-substitutedbileacidsbystereoseletivehydrogenationofthe7-Ketogroupinbileacidsusingnickelcatalysts.EP230,085,Jul1987(CA1988,108∶221466c).

［8］Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparationofursodeoxycholicacid.Japan.Kakai02,282,393,Nov1990(CA1991,114∶143798z).

［9］Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selectivereductionof7-ketobileacids.Japan.Kokai6532,692,Feb1993(CA1993,119∶28427u).

［10］KatsutoriMasahiko;MikamiKazuhiro;Hirakata,Kaoru.ManufactureofUrsodeoxycholicacid.JapanKokai06,02,184,Jan1994(CA1994,120∶229874g).

［11］王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，48∶99.

［12］周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报，1988，46(11)∶1150.

［13］王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)∶680.

［14］PeterM.Workwlich;AndrewD.BatchoandMilanR.Uskokovic.StereoselectiveintroductionofsteroidsideChains.Synthesisofchenodeoxycholicacid.HelveticaChimicaActa,1984,67(2)∶612.

［15］TetsujiKametani;KojiSuzuki,HideoNometo.Asymmetrictotalsynthesisof(+)-chenodeoxycholicacid.JOrgChem,1982,47(2)∶2331.

收稿日期：1998-10-19

熊去氧胆酸胶囊的功效 牛黄熊胆去氧胆酸胶囊

海外制药厂可能会成为大赢家

理论上说，降低价格应该有助于增加对产品的需求，但实际情况并非如此。上海恒山药业有限公司是全国30多家熊去氧胆酸制剂获批的生产企业之一。但由于市场需求疲软，目前熊去氧胆酸制剂的厂家只有10家左右。

上海衡山生产部主任朱文杰告诉记者：“现在的实际情况是，用药物来支持医生仍然很普遍。在这种情况下，低价药品很难打开市场。有时即使中标，医院也不会购买。虽然这是一个非常好的产品，但需求一直没能上去。在坚持生产的10家左右的企业中，几乎没有只生产这个品种的厂家，因为数量太少，根本养不活一个企业。”

但相比之下，熊胆粉制剂行业和进口制剂产品下游的活熊可以获得更高的定价。朱文杰说：“中药价格比较高，需求量比较大的原因是长期用药习惯。目前国内肝胆药以中成药为主，中药强调原料的纯度。长期的栽培和文化熏陶，导致消费者更喜欢活熊产品。另外，中药产品的定价透明度不如西药，因为价格高，中药产品更容易抢占医院渠道。进口制剂的高价受到医院渠道的青睐，缩小了国产熊去氧胆酸制剂的生存空间。”

显然，国内熊去氧胆酸及其制剂行业面临着价格上不去、数量上不去的尴尬局面。熊去氧胆酸原料药企业在制剂短期内无法突破瓶颈的情况下选择了出口市场。去年国内熊去氧胆酸产量50吨，国内消费只有15吨左右，其余全部出口国外。

刘新安告诉记者：“目前国内市场对熊去氧胆酸的需求不大，所以出口价格可能会比较优惠，出口价格在2200元/公斤左右。现在海外主流市场的价格在360美元~ 400美元/公斤左右。所以从中国市场进口的熊去氧胆酸价格可能比国外同类产品便宜50美元到100美元/公斤。”

刘新安预测，近年来中国熊去氧胆酸的出口量将进一步增加。在每年出口85吨熊去氧胆酸的基础上，每公斤便宜50美元，从中国进口熊去氧胆酸每年可以为海外制造商节省2500多万元。众所周知，熊去氧胆酸制剂产品的利润在海外相对较高，从中国出口的熊去氧胆酸原料药中，只有30%用于海外的药物生产，其余用于制造保健品，但生产的药物创造的利润几乎与保健品相等。然而，进口制剂利润高的现象很可能在中国大规模出现。据公开信息，韩国熊市拥有韩国熊去氧胆酸市场约90%的份额。据记者了解，韩国熊已向中国药品监管部门申请对其韩国工厂进行认证。一旦认证通过，韩国熊的熊去氧胆酸制剂就可以大规模进入中国。

据刘新安介绍，目前韩国60%以上的基础原料都是通过鹅去氧胆酸从中国进口的。这一数据表明，未来海外厂商将能够大量进口廉价的中国原材料，然后在当地加工后再销售回中国市场，但价格是同样原材料的中国产品的几十倍。事实上，熊去氧胆酸制剂在中国有很高的市场份额。2011年我国熊去氧胆酸对应的熊去氧胆酸消费量为30吨，其中15吨为国内厂家使用。换句话说，就数量而言，近一半的市场被进口药物占据；但由于巨大的价格差距，90%以上的销售市场被进口制剂占据。随着国内城市的不断扩大

虽然熊去氧胆酸原料和制剂在国内处境尴尬，但业内人士对未来还是充满了想象。数据显示，全球每年对熊去氧胆酸的需求量约为1000吨，年增长率约为15%。虽然日本人口比中国少很多，但是日本熊去氧胆酸的年消费量在300吨左右，韩国在100吨以上。

基石风险投资目前持有中山百灵22%的股权，并有一名董事。合伙人兼总裁王启文在接受记者采访时说：“我们帮助中山百灵解决了一些家禽胆汁的供应问题。中山百灵计划2012年产能翻番。接下来，我们希望延伸到准备阶段。”

类似于基石创投的乐观观点，业内很多人也看好熊去氧胆酸，希望未来能有大的进步。刘新安告诉记者：“我相信它绝对可以取代活熊来鼓起勇气。中医专家可能认为这东西不够原创，无法替代，但从疗效来看，毫无疑问是完全可以替代的。”

但客观来说，熊去氧胆酸行业面临的问题还是很严重的。其中之一就是国家价格低，很难得到医院渠道的支持。朱文杰说：“主要问题是国家定价太低，中药和西药的有效成分是一样的。但是因为中西医药是不同的体系，所以两种药物的价格差距很大。而且用新的剂型提价已经不可行了，国家监管很严。”

除了改变剂型之外，开发含熊去氧胆酸的新药也是一种理论途径，因为新药往往可以在定价机制上得到倾斜，让厂商获得更好的收益。但是对于用熊去氧胆酸等成分代替天然熊胆粉制备人工熊胆粉，张和平的观点是需要做大量的研究，但是这种资金和时间的投入是目前行业内任何一家企业都负担不起的，靠单个企业去做是不现实的。

另一个方面是药品营销。中药熊胆粉受文化传统保护，被患者广泛接受，但熊去氧胆酸对很多消费者来说还是很陌生的。造成这种情况的一个主要原因是国内熊去氧胆酸制剂一般都是以药名而不是商品名销售，制剂企业不愿意投入大量资源进行推广。再加上整个行业规模小，单个企业很难在营销上花大价钱。

另一方面，活熊

胆下游的痰热清注射液，2004年产品上市时的销售收入为1700万元，仅用2年时间便取得了了2亿元的销售收入。

在记者采访的过程中，无论制剂商、贸易商、原料药生产商和创投都专门提到要加强药品营销的必要性。但他们需要面对的将是长期以来患者的消费习惯、中医药传统文化的强力阻击。这将再次牵扯到归真堂是否该上市、生化合成是否应该取代活熊取胆的敏感话题。

对于这种进退两难的现状，朱文杰说：“等待国家给熊去氧胆酸涨价是不可能的，我们期待国家继续推进医改，取缔以药养医，这样在广大的农村市场，熊去氧胆酸还是有机会的。”

　　(证券时报网作者：建业)

（责任编辑：佟晓群）

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