2020年1月11日/Bio Valley-胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起重要作用。胆汁酸主要存在于肠-肝循环系统中，通过循环发挥保护作用。只有一小部分胆汁酸进入外周循环。

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促进胆汁酸肠肝循环的驱动力是肝细胞的运输系统——吸收胆汁酸并将其分泌到胆汁中，胆囊收缩素引起的胆囊收缩，促进小肠蠕动，回肠粘膜的主动运输和血液流入门静脉。

目前许多动物医学专家对此进行了研究，发现胆汁酸乳化动物体内的脂肪，扩大了与脂肪酶的接触面积；调节胰脂肪酶和脂蛋白酯酶的活性，改善其水解和脂肪代谢；在肠道内运输脂肪，促进脂肪吸收。此外，胆汁酸通过调节激素敏感脂肪酶的活性，可以明显降低自体脂肪的分解代谢。综上所述，胆汁酸可以节约能源和原料，提高能源利用率，提高生长性能和屠宰性能，是节约资源的“正能量”。

基于此，边肖对胆汁酸近年来取得的进展进行了盘点，以飨读者。

1.

两篇文章揭示胆汁酸在调节肠道免疫和肠道炎症中起关键作用

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胆汁是肝胆产生的汁液。胆汁中的胆汁酸可以溶解脂肪。它们也能在免疫反应和炎症中发挥作用吗？根据哈佛医学院进行的两项独立研究，答案似乎是肯定的。这两项小鼠研究发现，胆汁酸可以促进参与调节炎症和与肠道炎症疾病相关的几种类型的T细胞的分化和活性。他们还揭示了肠道微生物对于将胆汁酸转化为免疫信号分子至关重要。这为调节肠道炎症提供了一种潜在的治疗方法，肠道炎症可导致自身免疫性疾病，如炎症性肠病(IBD)。

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图片来自，2019，-019-1785-z。

在第一项研究中，哈佛医学院的免疫学家和他们的团队揭示了胆汁酸通过与肠道中的免疫细胞相互作用来发挥其免疫调节作用。一旦胆汁酸离开胆囊并完成脂肪分解，它们就会通过消化道，在消化道中，肠道细菌会将它们修饰成免疫调节分子。这些修饰的胆汁酸然后激活两种类型的免疫细胞：调节性T细胞(Treg)和效应辅助性T细胞(尤其是Th17)，每种细胞都通过抑制或促进炎症来调节免疫反应。相关研究成果近期发表在期刊上，论文题目为“”。

在实验中，胡的团队使用未分化的小鼠T细胞(即最初的小鼠T细胞)，并同时将它们暴露于各种胆汁酸代谢物中。这些实验表明，两种不同的胆汁酸代谢物对T细胞的作用不同——一种代谢物促进Treg细胞的分化，另一种代谢物抑制Th17细胞的分化。当Hh团队将这两种胆汁酸代谢物分别给予小鼠时，他们观察到Th17和Treg细胞相应地减少和增加。此外，他们还发现这两种胆汁酸副产物也存在于人类粪便(包括IBD患者的粪便)中。

在第二项研究中，哈佛医学院布拉瓦尼克研究所(Blavanik Institute)免疫学教授丹尼斯卡斯珀(DennisKasper)和他的研究团队重点研究了由于暴露于肠道微生物而在结肠中产生的Treg细胞子集(称为结肠Treg细胞)。相反，大多数其他免疫细胞来源于胸腺。相关研究成果最近发表在《自然》杂志上，论文标题为“微生物酸代谢调节因子调节细胞家族”。

卡斯帕的实验表明，肠道微生物和饮食可以协同作用，修饰胆汁酸，进而影响小鼠结肠中Treg细胞的水平。他们还发现，由于缺乏胆汁酸或胆汁酸敏感蛋白而导致的结肠中Treg细胞水平低，使小鼠容易患炎症性结肠炎，这是一种类似于人类IBD病的疾病。

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PNAS:被胆汁出卖了！揭示胆汁酸和神经酰胺促进诺如病毒侵入人小肠细胞的机制

doi:10.1073/pnas。****

诺如病毒是世界上引起食源性疾病和急性腹泻的主要病毒病原体。在一项新的研究中，贝勒医学院和其他研究机构的研究人员发现，这种病毒通过借用一种叫做内吞作用的正常细胞过程来感染小肠细胞，在这种过程中，细胞利用内吞作用从环境中获得物质。相关研究成果已于近期发表在《PNAS日报》上，论文题目为“胆汁酸和陶瓷克服肠道限制3人诺如病毒在肠道内的复制”。本文的通讯作者是贝勒医学院的玛丽埃斯蒂斯教授。

本研究发现胆汁中存在的两种化合物——胆汁酸和神经酰胺——是诺如病毒成功感染人小肠实验室模型所必需的。此外，这些研究人员首次报道胆汁酸也能刺激小肠内吞作用。这些发现支持进一步探索通过调节胆汁酸和/或神经酰胺水平来降低诺如病毒感染的可能性。

3.

肠道微生物调节诺如病毒感染过程

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doi :10.1038/s 41564-019-0602-7

最近，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家领导的一项新研究表明，根据诺如病毒在肠道中的位置，诺如病毒感染的严重程度可以被抑制或增加。这项研究发表在11月25日的《NatureMicrobiology》杂志上，为诺如病毒感染的可能治疗提供了新的途径。

在一项基于老鼠的研究中，

研究人员发现正常的肠道细菌会加剧小肠下部病毒感染的严重性。但同时，正常的肠道细菌会阻断或抑制小肠上部的病毒感染。换句话说，肠道微生物对诺如病毒的感染可能具有完全相反的作用，这取决于在肠道中感染的具体位置。“结果表明，肠道的不同区域对这种类型的感染表现出截然不同的反应。我们的研究表明，我们不能将肠道视为对感染做出统一反应的均匀系统。”

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进一步，作者发现这种反应差异是由胆汁酸驱动的，胆汁酸主要以其在消化中的作用而闻名。“胆汁酸在整个肠道内都受到细菌的强烈调节。但是还没有人意识到这些胆汁酸可以引发肠道对肠道病毒的免疫反应。”

在这项新研究中，研究人员表明，小肠上部的胆汁酸（而不是下部的胆汁酸）刺激了免疫系统对感染作出反应。研究人员发现，肠道特定部位的胆汁酸触发了一种称为干扰素III的分子。Baldridge指出，肠道微生物与胆汁酸之间相互作用的复杂性可以解释诺如病毒感染中的某些变异性。有些人患这种病毒病得很重。其他人则完全没有症状。“人们对病毒感染的不同反应方式可能与他们各自的肠道微生物群落有关。”

4.

PLoSGenet：胆汁酸与个体的遗传学和微生物肠道群落有关

doi:10.1371/journal.pgen.1008073

在近日发表在《PLOSGenetics》上的一项新研究中，威斯康辛大学麦迪逊分校(UniversityofWisconsin-Madison)的FedericoRey及其同事在小鼠身上发现了影响不同胆汁酸水平以及肠道中特定微生物种群大小的基因变异。

图片来源：KevinMackenzie,UniversityofAberdeen,WellcomeCollection,CCBY。

生活在肠道内的复杂微生物种群，是一个人的个体基因与环境影响(如饮食和药物)之间相互作用的结果，但人们对此知之甚少。将这两者联系在一起的一个因素是胆汁酸，人体产生胆汁酸是为了帮助小肠吸收维生素和脂肪，它鼓励一些细菌的生长，抑制另一些细菌的生长。此外，细菌代谢胆汁酸，产生次生胆汁酸，机体也用次生胆汁酸来消化。为了确定影响胆汁酸水平和肠道微生物群落的基因变异，研究人员对400只基因变异小鼠进行了分析。分析指出，有一种基因编码了回肠胆汁酸转运蛋白，这种蛋白从小肠的最后一段吸收胆汁酸，然后循环回到肝脏。这种转运蛋白的基因变异不仅影响一种名为Turicibacter的细菌的数量，还会改变研究人员在血液中检测到的胆汁代谢物的水平。

本研究揭示了Turicibacter与胆汁酸之间的新型相互作用，并首次利用基因图谱将生活在肠道内的微生物群落与胆汁酸代谢产物的图谱结合起来。作者FedericoRey说："我们对鉴定宿主基因控制下的微生物功能很感兴趣，未来的研究将整合来自宿主肠道的代谢组学、宏基因组学和转录数据。"

5.

三篇文章齐发！科学家开发出非酒精性脂肪肝新疗法！

doi:10.1016/S2468-1253(19)30184-0;doi:10.1016/S2468-1253(19)30094-9;doi:10.1002/hep.30509

刊登在国际杂志TheLancetGastroenterologyHepatology和Hepatology上的研究报告中，来自奥地利维也纳医科大学的科学家们阐明了人工合成的胆汁酸联合活性制剂非熊去氧胆酸（nor-urso）在治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)上的疗效，原发性硬化性胆管炎是一种迄今为止无法治愈的肝脏疾病。

在一项临床试验中，研究人员发现，nor-urso同样能有效治疗非酒精性脂肪肝；目前有超过四分之一的奥地利人会遭受非酒精性脂肪肝的影响，非酒精性脂肪肝通常是由不良的生活方式、机体过多的脂肪和糖分以及缺乏运动导致的，而且常常与肥胖并行。在50-60岁的人群中，有35%-50%的人群都会患上脂肪肝，脂肪肝是一种无声的疾病，通常仅会在个体偶然间体检时被发现，然而长期的脂肪肝则会严重影响机体健康，并会导致肝硬化和肝癌发生，在所有脂肪肝疾病中，大约10%-30%会被归类为最危险的脂肪肝脂肪性肝炎/NASH，其随后会引发15%-25%的患者患上肝硬化。

研究人员指出，最近我们在多个澳大利亚和德国研究中心研究人员的帮助下完成了nor-urso研究的IIa期临床试验，研究结果表明，当该疗法用于治疗非酒精性脂肪肝时能够表现出积极的治疗效果。而且人工合成的胆汁酸还能够保护肝脏免受炎症影响，从而避免肝脏纤维化的发生，研究人员利用胆汁酸的激素效应作为目标。

Trauner表示，胆汁酸就像类固醇激素一样在体内循环，其能够调节机体多种代谢过程，在脂肪肝疾病中，如果患者出现胆汁酸信号抗性的话，其机体的正常代谢过程或许就不太会发挥合适的功能了，nor-urso能够重新增强胆汁酸的激素效应，这或许就能够帮助改善患者的预后以及生活质量。如今研究人员想要进一步研究来检测nor-urso是否能够有效抑制脂肪肝疾病中患者最常见的死亡原因，即诸如心脏病发作或中风等心血管疾病，从而来有效改善患者的预期寿命，研究者表示，这似乎也是合乎逻辑的，我们对此非常乐观，但目前还未证实这一点。

此外，研究人员还利用胆汁酸开发出了另外两种具有潜力的疗法，其中一种方法能够靶向作用胆汁酸受体FXR（胆汁酸传感器）的激活，该受体主要参与了多个机体代谢过程，比如脂质和葡萄糖代谢的调节以及胆汁酸和合成和循环等。今年研究人员将会公布III期临床试验，即利用奥贝胆酸（obeticholicacid）作为治疗原发性胆管炎（PBC），奥贝胆酸是临床上第一个可用的FXR配体，近期其有望作为治疗PBC的二线疗法，而且还能给脂肪肝/NASH患者带来健康效益。

除了奥贝胆酸外，目前还有其它新型的FXR激活子或配体可用，其并不携带胆汁酸结构（所谓的非类固醇类的FXR配体），且具有良好的耐受性；这些再原发性胆道胆管炎中会产生积极的治疗结果。最后研究者Trauner表示，基于个体化治疗的精神，利用胆汁酸的信号特性和激素效应，这些有前途的选择或能为患者提供个体化治疗的可能性，未来我们将会结合上述情况来帮助治疗患者并改善其生活质量。

6.

Cell：揭示高脂肪饮食促进结直肠癌产生机制

doi:10.1016/j.cell.2019.01.036

在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员指出高脂肪膳食通过扰乱肠道中的胆汁酸平衡和触发一种潜在地让癌细胞茁壮成长的激素信号来促进结直肠癌生长。这些发现可能解释了需要几十年才能形成的结直肠癌，在一个高脂肪膳食普遍存在的时代，却出现在年轻人身上。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上，论文标题为“FXRRegulatesIntestinalCancerStemCellProliferation”。

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2019.01.036。

这些研究人员发现给这些小鼠喂食高脂肪膳食就像是火上浇油：高脂肪膳食会增加两种特定胆汁酸的含量，从而抑制法尼酯X受体（FarnesoidXreceptor,FXR）的活性。肠道想要自我修复，FXR让这个过程变得缓慢、稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时，一组干细胞开始快速生长和累积DNA损伤。

论文共同作者、沙克生物研究所研究员AnnetteAtkins说，“我们知道高脂肪膳食和胆汁酸都是癌症的风险因素，但我们并没有期待发现它们都会影响肠道干细胞中的FXR活性。”

接下来，这些研究人员决定测试一种新的抗癌武器。他们使用一种由沙克生物研究所开发的称为FexD的分子，用于激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸所造成的损伤。虽然在人体测试FexD之前还需要开展更多的实验，但是这些研究人员表示这种候选药物具有一些有希望的特性：它能够到达结肠并且仅作用于FXR，因此它应当产生比其他药物更少的副作用。

7.mSphere：

抗生素如何杀灭修饰胆汁酸的细菌进而促进芽孢杆菌的感染

doi:10.1128/mSphere.00045-15

近日，来自北卡罗来纳州立大学等机构的研究人员通过研究发现，可以被大肠中生存的细菌改变的胆汁酸或可抑制艰难梭状芽胞杆菌（C.diff）的生长，这种细菌是一种可以引发机体疼痛甚至死亡的有害细菌，相关研究刊登于国际杂志mSphere上，本文研究为后期科学家们制定新型策略，来避免使用抗生素杀灭改变胆汁酸的微生物进而促进艰难梭状芽胞杆菌引发感染提供了新的希望。

研究者CaseyTheriot说道，我们知道在一个健康的肠道环境中，艰难梭状芽胞杆菌的生长会被抑制，但我们想通过研究阐明隐藏在这种抑制效应背后的机制；胆汁酸源自机体脂肪消化和吸收后的胆固醇和酸而产生，胆汁酸可以控制脂蛋白、葡萄糖、药物及机体的能量代谢，初级胆汁酸可以在肝脏中产生，而且通过肠道系统，在大肠中细菌会将这些胆汁酸转化成为次级胆汁酸，而研究者发现大量次级胆汁酸会对艰难梭状芽胞杆菌的生长带来一致性效应。

随后研究者观察了小鼠在多种不同抗生素治疗前后肠道内容物的差别，他们在小鼠治疗前后鉴别出了26种不同的初级胆汁酸和次级胆汁酸，并且确定了他们的浓度，随后研究者将艰难梭状芽胞杆菌的芽孢加入到这些内容物中，目的在于寻找这些细菌如何在现实的肠道环境中萌芽并且生长。更有意思的是，研究人员还发现，小肠中的初级胆汁酸会促进细菌的芽孢萌发，并且开始生长，而这同是否进行抗生素治疗并无关联。

8.CellMetab：抑制胆汁酸合成和代谢的负反馈机制

doi:10.1016/j.cmet.2015.01.007

近日，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员在cellmetabolism刊登了他们的一项最新研究成果，他们发现肝脏细胞中FXR激活会诱导MAFG的表达，MAFG进而抑制胆汁酸合成并且改变胆汁酸的组成成分。因此，本文的主要亮点在于发现了胆汁酸合成途径中的一条新的负反馈途径。

胆汁酸是一种强力信号分子，能够调节多种代谢途径影响机体脂质，葡萄糖，胆汁酸平衡以及微生物群构成。胆汁酸是由肝脏中的胆固醇合成的，同时胆汁酸合成过程中的关键酶（cyp7a1，cyp8b1）会受到核激素受体FXR的转录调控。本文研究人员在控制多个胆汁酸代谢基因表达的转录抑制因子MAFG上游发现了一条FXR调节途径并且通过实验证明了MAFG是FXR的目标基因，肝脏中MAFG过表达能够抑制胆汁酸合成基因表达，改变胆汁中胆汁酸构成。除此之外，研究人员利用MAFG+/-小鼠进行功能失活研究发现MAFG基因缺失会解除对胆汁酸合成基因的抑制作用，并引起胆汁中胆汁酸水平的一致变化。最后，他们通过chip-seq分析发现

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